近日，中國科學院大連化學物理研究所研究員李國輝團隊與中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所合作，在生物分子模擬應用研究中取得新進展，以共同通訊作者形式在Nature 雜志上發表全文(Article)。 

　　DNA和組蛋白修飾作為表觀遺傳中最為重要的因素，一直是生物學研究中的熱點領域之一，在細胞正常生理過程以及疾病的發生發展中都具有非常重要的研究價值和科學意義。組蛋白甲基化或對應的去甲基化過程對于基因的轉錄表達、細胞增殖分化等起著至關重要的調控作用，相關甲基化酶基因的突變異常會導致多種遺傳疾病和癌癥。

　　組蛋白H3第4位賴氨酸的甲基轉移酶MLL就因為其基因易位重排所引起的混合系白血病(Mixed Lineage Leukemia)而得名，與造血功能密切相關。MLL基因編碼了6個包含甲基轉移酶結構域的相關蛋白。實驗發現，MLL甲基轉移酶與其他修飾酶不同，它行使功能需要多個輔助蛋白WDR5、RbBP5、AshL2組成復合體才能完成甲基化修飾過程。由于缺乏原子分辨的結構，整個復合物如何有效地實現甲基化修飾一直無法被研究清楚。實驗合作者上海生科院生化與細胞所、國家蛋白質中心（上海）研究員雷鳴和陳勇團隊，經過多年的努力，獲得了這一重要復合物的晶體結構，同時被解析的還有MLL酶單體，以及與底物結合的復合體結構，為這一重要生理過程的微觀機理解析奠定了結構基礎。

　　盡管有了單體和復合物的晶體結構，但是由于得到的是靜態結構，構象變化不明顯，無法闡明輔助蛋白以及MLL甲基化酶修飾底物過程的動態學分子機制。為了回答這一關鍵科學問題，李國輝與實驗合作者密切合作，提出和設計了結合增強型采樣技術的分子動力學模擬方案，以及利用QM/MM/MD方法計算底物結合和催化過程自由能的研究思路。通過動態學模擬發現，MLL酶家族不同成員都具有類似的動態學特性。在有輔助蛋白存在情況下，MLL酶活性口袋區域關鍵殘基的動態學特性有很大變化，而且它們之間運動的相關性也有很大差異，輔助蛋白的存在導致了活性口袋區域的關鍵殘基運動更加傾向于一致性，適合于穩定底物，而沒有輔助蛋白存在時關鍵殘基運動趨于無規則，不利于底物結合。這與相應的核磁共振實驗非常吻合，驗證了上述動態學模擬的正確性。同時，針對底物結合和催化過程自由能變化的定量理論計算研究發現，對于同一個MLL甲基化酶而言，有輔助蛋白存在情況下底物催化反應的自由能能壘確實會有所下降，利于反應的進行。對MLL甲基化酶不同家族成員的整個甲基化修飾過程而言，底物結合要比底物催化更具有選擇性，也就是說，當底物結合到活性口袋之后，催化反應的發生對于被研究的MLL家族成員沒有太大差別，整個修飾過程的限速步驟在于底物結合。從動態學和定量角度闡明了MLL甲基化酶及其與輔助蛋白組成的復合物對于底物結合以及催化過程調控的分子機制，為復雜的復合物蛋白酶的功能機理研究提供了嶄新的研究思路。文章得到了審稿人的高度評價：“作者提出了根本性新穎的概念。”

　　又訊，該團隊在生物分子理論模擬應用研究方面也取得了重要進展。生物分子體系的復雜之處在于它在自身空間尺寸和行駛功能的時間尺度上同時跨越多個數量級，無法用單一時空尺度模型來精確描述，為了研究不同尺度的實驗對象和現象，必須建立和使用多精度理論模型。隨著各種結構生物學實驗技術和手段的不斷發展與完善，越來越多的復雜生物分子的結構被解析出來，使得對于復雜生物現象的微觀機理研究獲得了前所未有的原子分辨信息。但是，目前生物分子模擬研究的模型方法大多數還是局限于傳統的、基于固定點電荷的全原子模型，在精度上還與量子力學有一定差距；另一方面，在描述超大型生物分子體系的時候計算速度非常緩慢，達不到微秒甚至更長時間尺度模擬的要求。新的高精度分子模型的提出以及計算機硬件的飛速發展為高精度高效率理論研究生物大分子結構與功能性之間的關系提供了強有力的支撐。

　　為了研究和回答超大型蛋白質分子機器工作的微觀分子機理，由于計算機速度的限制，以往的粗粒化分子模型都追求計算速度而忽略了計算精度，使得計算結果過于粗糙，物理意義不明確導致無法正確還原成全原子模型，這樣的粗粒化模型對于大尺度的自組裝有一定的用途，但是在描述分子功能的微觀機理方面卻無能為力。大連化物所李國輝研究組自2009年以來，率先在國際上提出了速度與精度均衡發展的新型粗粒化分子模型（GBEMP），針對有機分子溶劑、氨基酸分子、完整蛋白質、細胞膜磷脂等一系列生物分子相關體系，進行了系統理論研究和GBEMP模型搭建及驗證工作，在國際理論計算化學核心期刊上發表了一系列研究論文。近日，該研究組關于堿基分子以及完整核酸新型粗粒化模型的建立和驗證工作發表在J. Chem. Theory Comp.上，并被選為3月刊的封面。

　　針對一些中等復雜的生物分子及其實驗現象，分子之間相互作用描述的精度非常關鍵，全原子可極化分子力場是最近發展起來，并在國際上引起廣泛關注的高精度分子模型，以多極距描述固有靜電特性和誘導偶極描述可極化效應的AMOEBA分子力場為代表。但是在傳統計算機硬件下基于這個可極化力場的分子動力學模擬計算速度非常緩慢，而且無法針對復雜生物學現象進行增強型采樣模擬，造成了這個高精度力場沒有得到廣泛實際應用。李國輝等近日在最新GPU硬件下實現了這種可極化力場分子動力學模擬程序的高效運行，并且與完整的增強型采樣技術相結合，使得這個高精度分子力場的動力學模擬計算速度提高了5至10倍。研究成果以部分封面形式發表在J.Comp.Chem.上。