金黃色葡萄球菌是一種極具危害性的人類病原菌，具有較高的致死率。近年來，耐藥性菌株的大規模流行更加劇了治療的難度。目前，治療金黃色葡萄球菌感染的常用方法為抗生素治療。其中一大類抗生素，例如青霉素、萬古霉素等，是通過干擾或破壞細胞壁合成以達到抑制病原菌生長的目的。

　　在金黃色葡萄球菌中，細胞壁代謝主要由WalKR雙組份體系控制。此外，這一雙組份體系還極大地影響金黃色葡萄球菌的致病性和耐藥性。因此，WalKR雙組份體系成為治療金黃色葡萄球菌感染的熱門靶標。盡管WalKR雙組份體系的功能及其內在調控機制已經被深入研究，人們對這一雙組份體系的感應信號以及外源調控因子仍了解較少。

　　芝加哥大學何川研究組、中國科學院上海藥物研究所蔣華良課題組與西北大學、印第安納大學等多個科研院所的研究人員合作，發現金黃色葡萄球菌中必需性雙組分體系WalKR的外源信號感應機制。這項研究首次表征了這個雙組份體系的信號接受蛋白結構，從分子層面證實其具有經典的小分子受體（PAS domain）的三維結構，并且發現四個信號傳導關鍵性殘基。應用信號蛋白結構的計算機藥物設計方法，成功發現首個能夠激活雙組分體系的小分子（2, 4-dihydroxybenzophenone, DHBP）。生物物理和分子細胞生物學實驗證實DHBP直接作用于WalKR雙組份體系的膜外信號接受蛋白。

　　該研究不僅為探索WalKR雙組份體系的天然信號提供了思路，也為開發WalKR體系的抑制劑提供了較好的模板。由于此信號接受蛋白位于細胞膜外，且具有特有的三維信號接受核心結構，靶向該受體蛋白的抑制劑將克服傳統蛋白抑制劑所遇到的透膜性差、特異性差等問題。

　　該項研究成果于3月18日在線發表于《自然·通訊》(Nature Communications)。該工作得到國家自然科學基金、國家高技術研究發展計劃(“863”計劃)項目以及中科院重點部署課題的支持。