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膽固醇轉運和埃博拉入侵研究獲重要進展

作者: 2016年05月30日 來源: 瀏覽量:
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5月26日,國際生物學雜志Cell在線發表了中國科學院微生物研究所高福團隊和清華大學顏寧課題組的合作文章StructuralInsightsintotheNiemann-PickC1(NPC1)-MediatedCholesterolTransferandEbolaInfection,首次報導了

  5月26日,國際生物學雜志Cell 在線發表了中國科學院微生物研究所高福團隊和清華大學顏寧課題組的合作文章Structural Insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-Mediated Cholesterol Transfer and Ebola Infection,首次報導了人類膽固醇轉運體NPC1,以及NPC1與埃博拉病毒表面融合蛋白復合物的冷凍電鏡結構,為深入理解NPC1介導的膽固醇轉運和埃博拉病毒入侵提供了重要線索。

  NPC1是位于內吞體(endosome)和溶酶體(lysosome)上的一個多次跨膜蛋白,由1278個氨基酸殘基組成,包含13次跨膜螺旋,具有三個大的腔內結構域(A, C和I)。NPC1在體內主要負責膽固醇轉運,其氨基酸突變可能會導致Niemann-Pick C綜合癥,表現為兒童神經發育遲緩,認知障礙或失聰,嚴重時會導致兒童夭折。

  前人的研究表明,NPC1也是埃博拉病毒進入人體的”大門”。在具有埃博拉抗性的細胞中表達NPC1會介導埃博拉病毒的感染;反之,其缺失突變會使對埃博拉病毒敏感的細胞產生抗性。這一特征也使得NPC1成為埃博拉病毒防治中最熱門的藥物靶點之一。1月15日,高福團隊在Cell 雜志在線發表了Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its Endosomal Receptor Niemann-Pick C1(《埃博拉病毒糖蛋白結合內吞體受體NPC1的分子機制》),該文章報道了埃博拉病毒的表面融合蛋白GPcl與NPC1結構域C的晶體結構,發現結構域C主要利用兩個突出來的環狀結構插入激活態糖蛋白頭部的疏水凹槽里,從而發生相互作用。然而,由于缺乏NPC1全長膜蛋白的結構信息,其它兩個腔內結構域A和I在埃博拉入侵中的作用并不清楚。

  在最新的文章中,顏寧課題組和高福課題組合作,利用單顆粒冷凍電鏡技術重構了4.4 Å分辨率的NPC1全長膜蛋白結構,以及6.6 Å分辨率的NPC1與埃博拉GPcl復合物的電鏡結構。結構顯示NPC1在去垢劑溶液中以單體形式存在,高度約為140 Å,其2-13次跨膜螺旋的結構與已解析的RND家族其它成員的結構較為類似,N端和C端結構域形成一個假二次對稱結構;三個腔內結構域中,結構域A像“頭”一樣坐落在以結構域C和結構域I形成的兩個肩膀中間,三個結構域之間形成充分的相互作用。NPC1的結構和大量的生化分析解釋了很多與Niemann-Pick C綜合癥相關的突變。在NPC1與埃博拉GPcl的復合物結構中,一個GPcl三體結合了一個NPC1分子,其結合位點位于結構域C上,靠近結構域A,遠離結構域I。結合SPR實驗數據,證實了在類似于體內溶酶體的低pH條件下,埃博拉GP蛋白與NPC1有較高的親和力,其中結構域C的親和力與GPcl最強,而結構域A與GPcl的親和力很弱。NPC1與GP的復合物結構進一步揭示了結構域C在介導埃博拉病毒入侵中的主導作用,而結構域A和結構域I起到支撐作用。

NPC1 (左)及NPC1與埃博拉GPcl的復合物(右)結構圖 



 

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