中國科學家在CNS上又見新成果：中科院生物物理研究所王大成院士課題組與北京生命科學研究所邵峰院士課題組合作，在7月7日Nature上刊登的一篇文章中報道了gasdermin家族蛋白的N端結構域在細胞焦亡中所起的作用，揭示了gasdermin蛋白誘導細胞死亡的新機制。
　　
　細胞焦亡(pyroptosis)是由炎癥造成的程序化細胞死亡，是免疫防御和疾病的關鍵。它由炎癥的半胱天冬酶(caspase-1)切割gasderminD(GSDMD)蛋白而觸發。GSDMD包含了一個功能上很重要的、gasdermin家族共享的gasdermin-N端結構域。中科院生物物理研究所王大成院士課題組與北京生命科學研究所邵峰院士課題組合作，在7月7日Nature上刊登的一篇文章中報道了gasdermin家族蛋白的N端結構域在細胞焦亡中所起的作用，揭示了gasdermin蛋白誘導細胞死亡的新機制。
　　
　gasdermin-N有膜破壞性的細胞毒性
　　
　研究人員發現gasdermin-N端結構域在哺乳動物細胞中具有內源性的細胞毒性，它的過表達也會殺死細菌。gasdermin-N端結構域可能是通過破壞膜結構來引起細胞焦亡的。通過檢測重組的gasdermin-N端結構域和膜脂質的結合，這篇文章表明gasdermin蛋白家族的GSDMD,GSDMA3和GSDMA的gasdermin-N端結構可以和膜脂質、真核細胞膜上特有的磷酸化磷脂酰肌醇（phosphoinositide）以及原核細胞膜上特有的心磷脂（cardiolipin）相結合。這與gasdermin-N端結構域在哺乳動物細胞和細菌中均表現出膜破壞性的細胞毒性相一致。
　　
　gasdermin-N和膜脂質結合并形成孔
　　
　該文章通過檢測Flag標記的GSDMD，分析了在細胞焦亡中gasdermin-N端結構域的細胞膜靶向位置。gasdermin-N端結構域在焦亡中從細胞質中移動到細胞膜上，和各種磷脂酰肌醇相結合。為了使膜靶向過程可視化，研究人員將GSDMD-N和GSDMA3-N與綠色熒光蛋白融合并在細胞里誘導表達。gasdermin-N端結構域表達引起的細胞焦亡非常之劇烈，很快就積累了檢測所需的充足信號，細胞隨后出現體積膨脹和細胞膜胞吐現象。
　　
　研究人員還發現純化的gasdermin-N端結構域能夠有效裂解包含磷脂酰肌醇或心磷脂的脂質體，在人造或天然的磷脂混合物膜上形成孔。大多數這樣形成的孔內徑是10-14納米左右，包含16個對稱的聚合體。這些孔徑的大小允許誘導細胞焦亡的IL-1β(IL-18)和caspase-1通過，它們的大小分別是4.5和7.5nm。
　　
　GSDMA3的晶體結構
　　
　GSDMA3的晶體結構顯示了其自體抑制的雙域結構，這在gasdermin家族中是保守的。gasdermin-N端結構域的結構并沒有顯示和任何已知蛋白有相似性，這表示它可能代表了一種新型的孔隙形成蛋白。結構導向的突變表明，gasdermin-N端結構域介導的脂質體泄露和孔隙形成是造成細胞焦亡所需要的。
   GSDMA3的晶體結構
　這些發現揭示了細胞焦亡的分子機制，為gasdermin家族在壞死、免疫和疾病中的作用提供見解。對細胞焦亡的深入研究有助于認識其在相關疾病發生發展中的作用，為針對GSDMD開發自身炎癥性疾病的藥物奠定了堅實的理論基礎，也為臨床防治提供新思路。