一篇文章告訴您，如何加深生物制造領域的工藝理解與控制？

作者： 2020年09月08日來源：全球化工設備網瀏覽量：

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生物制造領域產品對生物制造行業的研究、開發及產能增長功不可沒　　在過去的幾年中，人們對生物制造領域的興趣顯著增加，這個領域生產的產品對其各自的市場有積極影響。其結果是研究和開發的

　　生物制造領域產品對生物制造行業的研究、開發及產能增長功不可沒

　　在過去的幾年中，人們對生物制造領域的興趣顯著增加，這個領域生產的產品對其各自的市場有積極影響。其結果是研究和開發的顯著增長以及產能的急劇擴張。研究和開發的顯著增長主要在制藥和生物技術行業，這些行業已經認識到生物制造是全新生物活性物質的一個潛在來源。

生物制造極其復雜，其生產過程的改進需要強大信息分析方法

　　生物制造極其復雜，涉及所使用的微生物、培養基、營養液的組成與質量、過程條件、產品收獲時間等。正是由于其復雜程度高，更深入地了解該過程需要利用統計數據分析建立多元分析測量數據與寬范圍操作參數空間之間的關系。

　　這一強大的信息分析方法能夠使過程認識具有可操作性，推進實現先前提到的生產過程改進的目標。除了傳統用于生產食品和飲料外，生物制造如今越來越多地用于生物制藥、生物燃料和化學品的生產。特別是生物制藥生產，通常具有額外的挑戰，期望的組分可能被困在細胞內，需要裂解步驟和過濾。

　　生產蛋白藥物需要額外條件，比如與大分子和對熱及剪切敏感的分子一起工作。此外，有各種各樣的、有時是微妙的因素可以改變蛋白翻譯后修飾，對藥效產生不良影響。

　　強大的分析方法——過程分析技術（簡稱PAT）

　　幸運的是，過程分析技術(PAT, Process Analytical Technology)的開發和應用已經在該領域迅速增長。使用過程分析技術不僅能加快生物制藥生產的工藝過程開發，而且能保證在嚴格遵循法規的同時高質量地生產。

　　PAT具體實施手段有哪些？

　　PAT實施手段通常包括在線（On-line）、線上（In-line）、旁線（At-line）檢測

　　· 線上(In-Line) 原位測量.

　　· 在線 (On-Line) 測量技術通常需要修改生物反應器以轉移樣品流

　　· 離線(Off-line)and 旁線(At-line) 不連續分析，涉及取樣或者樣品前處理.

　　因此，線上(In-Line)和在線 (On-Line) 技術是實施PAT監測從而實時獲取在線數據的理想解決方案。

　　傳統傳感器的弊端

　　目前，在生物制藥過程中，使用了許多傳統的傳感器(例如pH、溶氧、電導率等)，但是這些傳感器容易被污染且對目標分析物沒有專屬性。采用先進儀器(例如過程質譜、拉曼光譜、紅外光譜、電容傳感器等)獲得更復雜的信號盡管具有挑戰性，但是這些儀器有望發揮更大的作用。

哪些PAT技術處于全球領先水平？

　　賽默飛世爾科技 (Themo Fisher Scientific™)為上游發酵/細胞培養過程提供兩項全球最先進的PAT技術:

　　1. Thermo Scientific™ Prima磁扇型過程質譜尾氣監測技術

　　2. Aber™ Futura電容法在線活細胞密度監測技術

　　磁扇型過程質譜尾氣監測技術

　　微生物發酵、細胞培養過程中，實時細胞代謝狀態可以通過檢測培養過程尾氣中氧和二氧化碳濃度的微小變化進行表征。通過進一步計算可以獲取表征細胞代謝的關鍵參數如：

　　氧氣消耗速率（OUR）

　　二氧化碳生成速率（CER）

　　呼吸商（RQ）。

　　這些關鍵參數的波動能夠直接反映細胞生理狀態，如細胞生長和底物消耗等，同時，這些信息的獲取將有助于及時調整過程工藝參數(通氣、攪拌、補料等)實現過程最優化設計因此，利用過程尾氣質譜儀對細胞培養過程尾氣組分進行分析是監測工藝過程中細胞代謝狀態變化和提高生產效率的有效方法。

　　細胞培養工藝需要更多的在線分析。應該注意的是氣體大致上包括進出生物反應器的任何氣體，而不僅限于氧氣和二氧化碳。傳統上二氧化鋯傳感器用于氧氣濃度測定，紅外傳感器用于二氧化碳濃度的測定。與質譜(MS)相比，這些技術對氣體的檢測范圍有限，靈敏度較低。雖然質譜操作更為復雜，但一臺設備不僅可以檢測及定量氧氣和二氧化碳，而且還可以檢測其他多種氣態化合物。

*Thermo Scientific™ Prima BT過程開發質譜儀

　　Thermo Scientific™ Prima 質譜儀系列中的扇形磁場分析器由層壓材料組成，可快速、穩定地分析用戶自定義氣體。如果質譜儀要監視多個生物反應器，可以在多流路之間進行實現快速切換。Thermo Fisher Scientific™開發了獨特的快速多流路進樣器(RMS)，可快速選擇多達 64 個流路的樣品。

　　電容法在線活細胞密度監測技術

　　生物量是一種需要定量的重要變量，傳統的離線方法如血細胞計數器、細胞計數器、瓊脂板細胞計數，費力而耗時。新方法采用光學原理。細胞密度方法使用單頻光源，基于光散射，而非吸收光。用于細胞密度的測定波長常為550nm和650nm，這兩個波長主要與細胞有關，而與培養基中溶解的組分相關性較小。

*配圖來源自正版圖文網站--Unsplash

　　市售的在線細胞密度傳感器通常分為兩類，第一類基于光學檢測的光密度計數，第二類使用一個電容和電導測量，基于光學的傳感器用于低細胞密度檢測時，常采用透射方式。

　　在這種結構中，樣本位于探測器和發射極之間，在高細胞密度下，其中只有小部分的發射光可以到達檢測器，傳感器使用背散射或反射，發射器和檢測器在同一側。通常得到的結果是細胞總密度，并不能區分活細胞和死細胞。

*配圖來源自正版圖文網站—Unsplash

　　利用電容法能準確測定放線菌、植物細胞、酵母菌、細菌、霉菌、哺乳動物細胞等多種活細胞的濃度值，測量時受其他干擾因素影響小，測量精確度高。原因是在一定的激發電場環境下，具有完整包膜的活細胞會產生極化現象，但是對于死細胞、細胞碎片、裂解雜質等物質，由于無完整包膜結構，不會產生極化現象，所以對檢測結果沒有影響。

　　更重要的是，該方法為非破壞測量，不影響細胞的生長過程，能實時傳達細胞生長過程中的濃度和電導率變化信息，目前該方法使用范圍越來越廣泛，是一種在生物細胞檢測領域很有研究和應用價值的方法。

Aber™ Futura可在線實時監測活細胞密度，最大支持8通道同時監測。

　　Futura可以在多種尺寸的探頭和不同形式的主機(直插或遠程)之間自由配置，同時支持1,4,8通道測量。

　　Futura能夠很容易地被整合到大多數的PC機、生物反應器控制器和SCADA系統中。Futura可以與其他儀器混合或搭配使用。

　　賽默飛世爾科技致力于為生物制藥提供更先進的過程分析技術，為生物發酵、細胞培養的工藝每個過程提供寶貴信息。

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