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一種安全有效的連續(xù)流工藝制備疊氮丙苯

作者: 2016年01月12日 來源:互聯(lián)網(wǎng) 瀏覽量:
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含疊氮官能團的化合物是一種非常重要的有機中間體。對研究者們來說,它能提供便捷的途徑來制備胺、氮雜環(huán)丙烷、1,4-二取代-1,2,3-三氮唑及異氰酸酯。然而,有機疊氮化合物由于熱力學(xué)不穩(wěn)定,同時容易放出氮氣(N2)
一種安全有效的連續(xù)流工藝制備疊氮丙苯

  含疊氮官能團的化合物是一種非常重要的有機中間體。對研究者們來說,它能提供便捷的途徑來制備胺、氮雜環(huán)丙烷、1,4-二取代-1,2,3-三氮唑及異氰酸酯。然而,有機疊氮化合物由于熱力學(xué)不穩(wěn)定,同時容易放出氮氣(N2),而使得此類化合物在制備過程中常常遇到爆炸的危險。此外,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器分離產(chǎn)品的過程中常常會在容器的頂部形成疊氮酸(HN3),從而使得疊氮化合物的制備變得極其危險,尤其在大批量的制備過程中。下面就帶大家一起來看下如何運用Chemtrix BV公司產(chǎn)品Labtrix S1型微通道反應(yīng)器來克服這些難題。

  圖1 基于取代基團為鹵素、甲磺酸酯基類丙苯化合物制備疊氮丙苯

  圖2 具有生物活性的1,2,3-三氮唑類化合物

(6為PTP1B抑制劑、7為三唑巴坦)
工藝條件:以荷蘭Chemtrix BV公司旗下產(chǎn)品Labtrix S1為反應(yīng)設(shè)備執(zhí)行這個反應(yīng)。
所用玻璃微反應(yīng)芯片為3223型,V=12.37μL,包含了SOR-2型靜態(tài)混合器。
底物濃度=0.66M(溶劑是EtOH)
NaN3濃度=0.66M(溶劑是aq.EtOH 50v/v%)
淬滅劑是aq.MeOH(50:50)
反應(yīng)壓力調(diào)節(jié)范圍:0-25bar
反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)范圍:25-195°C
反應(yīng)停留時間控制范圍:15s-20min
圖3 荷蘭Chemtrix BV公司產(chǎn)品Labtrix S1型微通道反應(yīng)器

  圖4 圖示說明在3223型微反應(yīng)芯片中疊氮丙苯制備方式

  圖5 氯代、溴代、甲磺酸酯基取代的丙苯形成疊氮丙苯過程中溫度對轉(zhuǎn)化率的影響

    (反應(yīng)停留時間為30s,底物與NaN3當(dāng)量比為1:1)

 

  圖6 氯代、溴代、甲磺酸酯基取代的丙苯形成疊氮丙苯過程中停留時間對轉(zhuǎn)化率的影響

  (反應(yīng)溫度為195°C,底物與NaN3當(dāng)量比為1:1)

  此反應(yīng)在75°C以下,原料幾乎不反應(yīng);而氯代、溴代、甲磺酸酯基取代的丙苯作為原料時,以甲磺酸酯基作為離去基團時,反應(yīng)的停留時間最短、轉(zhuǎn)化率最高;當(dāng)溫度為195°C時,反應(yīng)停留時間控制在30s,溴代、甲磺酸酯基取代的丙苯參與反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率為100%,產(chǎn)品純度為99.6%。

  圖7 圖示說明最佳工藝下的產(chǎn)品純度

  此工藝在從Labtrix S1放大到Plantrix MR260中,理論上有41.5g/h/reactor的通量。

  注:在合成疊氮化合物的過程中應(yīng)避免使用氯化溶劑,因為它們會導(dǎo)致爆炸性的副產(chǎn)品形成,例如重氮甲烷。合成的疊氮化合物產(chǎn)品應(yīng)在-18°C、不見光的條件下儲存,從而避免產(chǎn)品分解。

 

參考文獻:
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Drug Disc. Today, 2003, 8(24), 1128-1137.
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2003, 24(2), 253-255.

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