利用連續(xù)流反應(yīng)器快速、高效地進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)     

一直以來，科學(xué)界一直在尋找可以替代石化原料的可再生資源，而生物基原材料因?yàn)槠洫?dú)特的優(yōu)勢(shì)而飽受青睞。其中由萜烯而來的天然植物源原料月桂烯，是一種無色油狀的天然無環(huán)單萜，工業(yè)上用于制造調(diào)味料和香精。這種原料不僅在香料工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用，而且在制藥和化學(xué)工業(yè)中也有著廣泛的用途，尤其是月桂烯末端的二烯部分允許其與合適的親二烯試劑發(fā)生狄爾斯-阿爾德反應(yīng)，生成的狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品可以用作香水工業(yè)中的香體劑、溶劑或表面活性劑等，極具工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

目前使用月桂烯和親二烯試劑反應(yīng)生產(chǎn)狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品的反應(yīng)均為傳統(tǒng)的間歇釜式反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率低，溫度控制不精確，產(chǎn)品質(zhì)量無法保證。緊湊型連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器因其可以大大加快反應(yīng)進(jìn)程并強(qiáng)化傳質(zhì)傳熱，保證反應(yīng)的穩(wěn)定，已經(jīng)有逐步取代傳統(tǒng)間歇攪拌工藝方法的趨勢(shì)。澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織的Christian H. Hornung等教授利用連續(xù)流反應(yīng)器Vapourtec R2/R4（管式）以及Chemtrix Plantrix MR260（板式碳化硅連續(xù)流反應(yīng)器）實(shí)現(xiàn)了狄爾斯-阿爾德加合物產(chǎn)品的放大連續(xù)化生產(chǎn)，相比于傳統(tǒng)的間歇釜式工藝，在擴(kuò)大產(chǎn)量的同時(shí)保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，相關(guān)成果喜人，并于2017年發(fā)表在《Journal of Organic Chemistry》雜志上（Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126.）。

狄爾斯-阿爾德反應(yīng)路徑如下Scheme 1所示：共軛二烯月桂烯（1）與一系列的二烯親合物2反應(yīng)，形成了狄爾斯-阿爾德加合物3。

作者首先在100-140℃的間歇微波反應(yīng)器系統(tǒng)中對(duì)Scheme 1中所示的不同親二烯試劑進(jìn)行了小量的間歇工藝實(shí)驗(yàn)。結(jié)果如表1所示，發(fā)現(xiàn)順丁烯二酸酐（2a）是具有反應(yīng)活性的親二烯體，在100℃下完成反應(yīng)只要幾分鐘。其它活化的親二烯體如丙烯酸（2b）和丙烯酸乙酯（2f）在1-5小時(shí)后才達(dá)到超過90%的轉(zhuǎn)化率，而馬來酸2d和2e在140℃下需要10小時(shí)才能到達(dá)幾乎完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)最慢的是含有丙烯酸2g的PEG和衣康酸（2c）。

表1

作者選擇了親二烯體中的丙烯酸（2b）進(jìn)行進(jìn)一步的研究：隨著時(shí)間的推移，對(duì)樣品進(jìn)行分析，以建立這些反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)特征。表2給出了該系統(tǒng)在不同工藝條件和不同溶劑下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。圖1顯示了表2中反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)特性。

表2

圖1

可見，所有反應(yīng)都遵循預(yù)期的趨勢(shì)，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，逐漸接近完全轉(zhuǎn)化。而用乙酸乙酯和甲苯作溶劑在40-60分鐘后均能產(chǎn)生相似的快速動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)化率約為95%，但甲苯因其較高的沸點(diǎn)而更受到青睞。圖1b顯示了溫度和起始物料配比的影響，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示出預(yù)期的趨勢(shì)。實(shí)驗(yàn)計(jì)算出的反應(yīng)速率常數(shù)k值如表2所示，與文獻(xiàn)值相比在預(yù)期范圍內(nèi)。

完成小尺度（反應(yīng)體積2mL）間歇條件下的優(yōu)化后，作者首次在緊湊型連續(xù)化Vapourtec R2/R4管式流動(dòng)反應(yīng)器（反應(yīng)體積20mL）和Chemtrix Plantrix MR260板式連續(xù)流反應(yīng)器（反應(yīng)體積200mL）中放大，結(jié)果如表3所示。

表3

管式流動(dòng)反應(yīng)器放大10倍和板式流動(dòng)反應(yīng)器放大100倍的轉(zhuǎn)化率與間歇工藝實(shí)驗(yàn)的轉(zhuǎn)化率相似，甚至略高（見圖2）。兩個(gè)連續(xù)反應(yīng)器在穩(wěn)態(tài)條件下產(chǎn)生了高質(zhì)量的產(chǎn)品。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，平板式流動(dòng)反應(yīng)器內(nèi)的反應(yīng)曲線通過在反應(yīng)器出口取樣來量化，發(fā)現(xiàn)這些剖面非常均勻，前緣和尾緣較陡，穩(wěn)態(tài)區(qū)域較平，說明反應(yīng)器內(nèi)停留時(shí)間分布較窄，接近平推流。

圖2

當(dāng)使用金屬反應(yīng)器時(shí)，作者觀察到在反應(yīng)開始的幾分鐘后，由于反應(yīng)器入口部分的污垢導(dǎo)致了反應(yīng)器內(nèi)的壓力增加，并最終導(dǎo)致管道在這一點(diǎn)上完全堵塞。但這種現(xiàn)象只發(fā)生在不銹鋼反應(yīng)器中，并沒有發(fā)生在Vapourtec R-系列流動(dòng)反應(yīng)器的PFA管中，也沒有發(fā)生在Chemtrix板式流動(dòng)反應(yīng)器的碳化硅模塊中。作者猜測(cè)是因?yàn)椴讳P鋼反應(yīng)器管壁上可能發(fā)生了月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的金屬催化聚合副反應(yīng)，但這種副反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，也無法得到證實(shí)。

作者用¹³C NMR計(jì)算了140~160℃之間的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)條件下，3-3和3-4兩種異構(gòu)體（見圖2）的近似比（見表3）。3-取代羧酸（3-3）的狄爾斯-阿爾德加合物總是大于4-取代羧酸（3-4）的加合物，3-3/3-4的平均比率為 7:3（3-取代加合物含量在68%-71%之間）。

對(duì)于表3的3.9，溶劑去除后的半結(jié)晶產(chǎn)物收率為94%。在160℃下運(yùn)行板式反應(yīng)器（表3，3.9），生產(chǎn)能力達(dá)到116.3g/h，相當(dāng)于1.11 kg/L·h的時(shí)空產(chǎn)量。在平板流動(dòng)反應(yīng)器的放大過程中，作者還使用了加套攪拌槽反應(yīng)器在間歇工藝下將該過程放大到6L，反應(yīng)在100℃下進(jìn)行了大約10個(gè)小時(shí)才達(dá)到完成，而在160℃的連續(xù)流中只要30分鐘。

對(duì)月桂烯（1）和丙烯酸（2b）的狄爾斯-阿爾德加合物的表面活性劑性能進(jìn)行了初步實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，與無狄爾斯-阿爾德加合劑的對(duì)照組的幾秒鐘或幾分鐘相比，該產(chǎn)品可以穩(wěn)定乳劑數(shù)小時(shí)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)論：

• 作者首次采用Vapourtec R2/R4（管式）連續(xù)流反應(yīng)器和Chemtrix 的Plantrix MR260連續(xù)流反應(yīng)器（板式），成功實(shí)現(xiàn)了以月桂烯（1）與丙烯酸（2b）為原料的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)加合物產(chǎn)品的放大高效連續(xù)化生產(chǎn)，在105mL的流動(dòng)反應(yīng)器內(nèi)，最終產(chǎn)品的產(chǎn)率擴(kuò)大到每天2.79 kg，相比于傳統(tǒng)的間歇釜式工藝，此連續(xù)流工藝在擴(kuò)大產(chǎn)量的同時(shí)保證了產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性；
• 管式和板式流動(dòng)反應(yīng)器內(nèi)的流動(dòng)通道尺寸小，保證了傳熱傳質(zhì)的高效，反應(yīng)可以在近乎等溫的條件下進(jìn)行（即在反應(yīng)器的整體反應(yīng)體積中，與設(shè)定溫度的偏差可以忽略不計(jì)）。這使得反應(yīng)剖面比間歇攪拌槽中更加均勻，反應(yīng)時(shí)間比傳統(tǒng)的間歇操作要短得多。
• 作者所使用的兩款緊湊型連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器Vapourtec R2/R4（管式）和Chemtrix連續(xù)流反應(yīng)器Plantrix MR260（板式）均為已經(jīng)成熟商業(yè)化的反應(yīng)器，具備很好的規(guī)范性和通用性。狄爾斯-阿爾德反應(yīng)加合物相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)技術(shù)以及市場(chǎng)應(yīng)用的前景十分廣闊。

參考文獻(xiàn)：

doi:10.3762/bjoc.13.15

Hornung C H , álvarez-Diéguez Miguel á, Kohl T M , et al. Diels–Alder reactions of myrcene using intensified continuous-flow reactors[J]. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2017, 13:120-126. 

公司簡(jiǎn)介：

深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國(guó)AM公司（連續(xù)攪拌多級(jí)反應(yīng)器、催化加氫系統(tǒng)）、英國(guó)NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國(guó)區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。

公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。

公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺(tái)州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡(jiǎn)稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗(yàn)、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流于一體的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。